Karena kemampuannya yang tidak biasa untuk melihat makhluk aneh yang disebut youkai, Takashi Natsume tidak pernah cocok. Dipindahkan dari satu panti asuhan ke panti asuhan lainnya, ia ditinggalkan dalam keadaan terisolasi dan kesepian. Seiring berjalannya waktu, ia menerima kenyataan bahwa tidak seorang pun akan mempercayainya dan menutup diri dari para pengasuh dan teman sekelasnya saat ini.
Ketika Natsume secara tidak sengaja menghancurkan penghalang tak berwujud, ia membebaskan Madara—roh perkasa dalam bentuk kucing keberuntungan. Madara menyadari bahwa Natsume sangat mirip dengan mendiang neneknya Reiko Natsume, seorang gadis buangan yang dikenal di seluruh dunia youkai karena menciptakan Kitab Sahabat. Kitab itu kini berada dalam kepemilikan Natsume, bersama dengan kekuatannya untuk memanggil nama-nama tertulis dari youkai yang telah dikalahkan Reiko.
Karena tidak tertarik dengan kekuatannya, Natsume memutuskan untuk menyimpan buku itu demi kenangan neneknya dan untuk melindunginya dari youkai yang licik. Oleh karena itu, ia membuat kesepakatan dengan Madara: ia akan menyerahkan buku itu kepadanya setelah waktunya habis, dan sebagai gantinya, Madara akan bertindak sebagai pengawal tidak resmi Natsume, yang dijuluki Nyanko-sensei. Dengan tujuan barunya untuk membebaskan mereka yang telah disegel Reiko, hubungan Natsume dengan youkai dan manusia perlahan mulai membaik.
[Ditulis oleh MAL Rewrite]